香精與香料(129)—香加皮

香加皮Cortex Periplocae 為蘿摩科( Asclepiadaceae) 植物杠柳Periplocasepium Bunge的根皮。有關(guān)香加皮的描述可追溯至宋《本草圖經(jīng)》，“今江淮間所生乃為真者，類(lèi)地骨，輕脆芬香是也”。香加皮辛、苦，溫; 有毒，歸肝、腎、心經(jīng)。《中華人民共和國(guó)藥典》( 一部) 記述其功能主治為祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨，可用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫等。據(jù)其藥理作用，香加皮除可以應(yīng)用于風(fēng)濕疾病，還可以用于心力衰竭的治療及抑制腫瘤細(xì)胞的活性方面等。香加皮主要具有強(qiáng)心、抗腫瘤活性、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，其中強(qiáng)心苷類(lèi)成分在強(qiáng)心及抗腫瘤過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。香加皮除祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨的作用外，作為活血利水中藥，其利水消腫之功顯著，常在遣方用藥中被配伍應(yīng)用于慢性心力衰竭證屬陽(yáng)虛水泛者的治療中。香加皮中具有強(qiáng)心功能的活性成分主要是強(qiáng)心苷類(lèi)，包括杠柳苷元、杠柳毒苷、杠柳次苷、Xysmalogenin 等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)香加皮中的幾種強(qiáng)心苷類(lèi)成分具有明顯的強(qiáng)心作用，可以增強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟功能，以杠柳毒苷強(qiáng)心作用最明顯。

香加皮來(lái)源于杠柳的根皮

2005 年版《中華人民共和國(guó)藥典》( 一部) 中標(biāo)明“香加皮有毒，服用不宜過(guò)量”，有關(guān)香加皮的毒性反應(yīng)亦早有報(bào)道。馮婭茹等運(yùn)用斑馬魚(yú)探究不同暴露時(shí)間香加皮水提液對(duì)心臟毒性的影響，發(fā)現(xiàn)香加皮會(huì)導(dǎo)致 48 hpf 斑馬魚(yú)胚胎的心臟出現(xiàn)表型和功能異常，如心包水腫、心率降低等心臟毒性反應(yīng)，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。香加皮的不合理應(yīng)用可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、室性早搏、房顫等心律失常的不良反應(yīng)。香加皮的毒性反應(yīng)主要是強(qiáng)心苷中毒。研究發(fā)現(xiàn)，杠柳毒苷是個(gè)特殊的成分，不僅具有強(qiáng)心作用，是香加皮的強(qiáng)心成分，而且是香加皮的主要毒性成分，具有明顯的心臟毒性作用。香加皮的毒性反應(yīng)與毒毛旋花子苷類(lèi)似，杠柳毒苷中毒后使血壓先升高后下降，使心肌收縮力增強(qiáng)，而后減弱，出現(xiàn)心律不齊，甚至心肌纖顫而死亡。

香加皮

別名：北五加皮、羊奶藤、羊桃梢、羊奶子、杠柳皮、臭五加、山五加皮、香五加皮、、五加皮

功效作用：祛風(fēng)濕，強(qiáng)筋骨。用于風(fēng)寒濕痹，腰膝酸軟，心悸氣短，下肢浮腫。

英文名：Chinese SilkvineRoot-bark， Root-bark of Chinese Silkvine

始載于：《中藥志》

毒性：有毒

歸經(jīng)：心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)

藥性 ： 溫

藥味 ： 辛、苦

Cortex Periplocae Radicis

(英) Chinese Silkvine Root-bark

別名 北五加皮、香五加。

來(lái)源 為蘿藦科植物杠柳Periploca sepium Bunge的干燥根皮。

植物形態(tài) 蔓生灌木，具乳汁。葉對(duì)生，膜質(zhì)，披針形，長(zhǎng)5～9cm，寬1.5～2.5cm，先端漸尖，基部楔形，全緣，側(cè)脈多對(duì)。聚傘花序腋生；花冠紫紅色，裂片5，內(nèi)部被疏矛橇 ；副花冠環(huán)狀，頂端5裂，裂片絲狀，伸長(zhǎng)，被柔毛。蓇葖果雙生。種子頂端具白色絹毛。花期6～7月，果期7～9月。生于山野、河邊、砂質(zhì)地。主產(chǎn)山西、河南、河北、山東。

植物親緣學(xué) 香加皮為蘿摩科 Asclepiadaceae 杠柳屬 Periploca Linn．植物杠柳 P． sepium 的干燥根皮，分布于亞洲溫帶地區(qū)、歐洲南部和非洲熱帶地區(qū)。全世界約有12 種，我國(guó)產(chǎn) 4 種: 杠柳P． sepium、黑龍骨 P． forrestii、青蛇藤 P． calophylla 和多花青蛇藤 P． floribunda，分布于東北、華北、西北、西南等地。杠柳屬植物的主要化學(xué)成分為 C21甾體類(lèi)、強(qiáng)心苷類(lèi)，但成分類(lèi)型有所不同，例如: 杠柳中含有 C3，C20位雙糖鏈的 C21甾體苷，而青蛇藤中甾體苷糖鏈的連接位置為 C3。因?yàn)?C21甾體類(lèi)和強(qiáng)心苷類(lèi)成分在杠柳屬植物中的分布存在差異性和特有性，故可以將其作為預(yù)測(cè)香加皮質(zhì)量標(biāo)志物的重要參考。

工藝 采制春、秋季，挖根，取皮曬干。

性狀 呈卷筒狀，少數(shù)為不規(guī)則卷片，厚2～4mm。外表面灰棕色或黃棕色，栓皮易鱗片狀剝落而現(xiàn)黃白色內(nèi)皮；內(nèi)表面淡黃色或紅棕色，有細(xì)縱紋。質(zhì)脆，斷面不整齊，淡黃色。有特異香氣，味苦。

化學(xué)成分 含香加皮甙A、B、C、D、E、F、H、H、K，4-甲氧基水楊醛、β-谷甾醇、香樹(shù)脂醇等。

性味 性溫，味辛、苦。

功能主治 祛風(fēng)濕，強(qiáng)筋骨。用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫。　　

（左）根皮橫切面：木栓層為數(shù)十層細(xì)胞組成，薄壁細(xì)胞中含草酸鈣方晶，可見(jiàn)石細(xì)胞帶。（右）蘿摩科植物杠柳Periploca sepium Bge. 的干燥根皮。呈卷筒狀，少數(shù)為不規(guī)則卷片，厚2~4mm。外表面灰棕色或黃棕色，栓皮易鱗片狀剝落而現(xiàn)黃白色內(nèi)皮；內(nèi)表面淡黃色或紅棕色，有細(xì)縱紋。質(zhì)脆，斷面不整齊，淡黃色。有特異香氣，味苦。  以條粗、皮厚、呈卷筒狀、無(wú)木心、香氣濃濁、味苦者為佳。

有關(guān)香加皮的典籍摘要

1.《四川中藥志》："鎮(zhèn)痛，除風(fēng)濕。治風(fēng)寒濕痹，腳膝拘攣，筋骨疼痛。"

2.《陜甘寧青中草藥選》："祛風(fēng)濕，壯筋骨，強(qiáng)腰膝。"

3.《中藥大辭典》：“祛風(fēng)濕，壯筋骨。治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；小兒筋骨軟弱，腳痿行遲；水腫小便不利?！?/p>

4.《中國(guó)藥典》：“利水消腫，祛風(fēng)濕，強(qiáng)筋骨。用于下肢浮腫，心悸氣短，風(fēng)寒濕痹，腰膝酸軟。”

5. 《中華本草》：“祛風(fēng)濕；利水消腫；強(qiáng)心。主風(fēng)濕痹痛；水腫；小便不利；心力衰竭。”

有關(guān)香加皮的藥學(xué)研究進(jìn)展

1.成分：主含杠柳毒苷,杠柳皂苷等強(qiáng)心苷類(lèi)成分,另含揮發(fā)油、萜類(lèi)、甾類(lèi)及葡萄糖苷等。《中國(guó)藥典》規(guī)定:含4甲氧基水楊醛不得少于0.20%。根皮含甾類(lèi)糖甙：杠柳毒甙(periplocin)即北五加皮甙(periplocoside)G, 北五加皮甙K,H1, H2, A, B, C, D, E, L, M, N, J, K, F, O，杠柳甙(periploside) A, B, C，杠柳加拿大麻糖甙(periplocymarin)，β-谷甾醇-β-D葡萄糖甙(β-sitosterol-β-D-glucoside)；游離孕烯醇類(lèi)化合物：5-孕甾烯-3β,20（R）-二醇-3-單乙酸酯[5-pregnene-3β,20, (R-diol-3-monoacetate])21-O-甲基-5-孕甾烯-3β,14β, 17β, 20, 21-五醇(21-O-methyl-5-pregnene-3β,14β,17β,20,21-pentol)，21-O-甲基孕甾二烯-3β,17β, 20, 21-四醇(21-O-methyl-5，14-pregnadi-ene-3β,17β,20,21-tetrol)，21-O-甲基-5-孕甾烯-3β，14β，17β,21-四醇-20-酮(21-O-methyl-5-pregnene-3β,14β,17β,21-tetrol-20-one)A，還含北五加皮寡糖(periplocaeoligosaccharide)C1, C2, F1, F2，4-甲氧基-水楊醛(4-methoxysalicylaldehyde)及β-谷甾醇(β-sitosterol)。

2.作用：本品有抗腫瘤、抗炎、強(qiáng)心、鎮(zhèn)靜、利尿等作用。

3.藥理：

香加皮是蘿藦科植物杠柳的干燥根莖，含有多種化學(xué)成分，且因產(chǎn)地、品種以及采收時(shí)間的不同在含量方面存在一定的差異。而如今在質(zhì)量控制的研究方面，2015 年版《中國(guó)藥典》含量測(cè)定的成分僅集中在 4-甲氧基水楊醛 1 項(xiàng)，其質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥的有效成分關(guān)聯(lián)程度不強(qiáng)，難以體現(xiàn)香加皮的整體性?xún)r(jià)值。中藥質(zhì)量標(biāo)志物( Q-marker) 由劉昌孝院士提出，是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品中固有的或加工制備過(guò)程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，能夠反映中藥安全性和有效性的特征物質(zhì)。基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的理論體系對(duì)香加皮的質(zhì)控成分進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，有利于反映香加皮治療疾病的本質(zhì)特征，構(gòu)建可傳遞和溯源的全程質(zhì)量控制體系，建立更全面，更具有針對(duì)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)方法。

（1）強(qiáng)心作用：杠柳皮制劑(用乙醚及乙醇提出之水溶性物質(zhì))使在位蛙心停止于收縮期，在位貓心血壓上升，心臟收縮力增強(qiáng)，衰竭之貓心(心肺裝置)分鐘輸出量增加。皮的提取物(氯仿、乙醇提取)于在位貓心及心電圖實(shí)驗(yàn)亦證明具有一般強(qiáng)心苷作用。希臘杠柳根皮中提出的蘿藦苷、蘿藦苦苷作用迅速，持續(xù)時(shí)間短，蓄積作用弱。

（2）鎮(zhèn)靜作用：杠柳皮提取物乙對(duì)小白鼠無(wú)鎮(zhèn)靜作用，杠柳酊、杠柳溶液均表現(xiàn)中樞興奮，此作用可能由其揮發(fā)性成分而引起。

（3）生物活性：杠柳皮制劑之貓單位折合生藥為0.176g。杠柳提取物乙為1.6mg/kg。蘿藦苷l(shuí)g含有5780貓單位，蓄積性低，作用時(shí)間較毒毛旋花子苷G更短。

（4）其他作用：蘿藦苷在一定條件下，能增加肺循環(huán)。在臨床上，強(qiáng)心的同時(shí)尚有利尿作用。此外，杠柳皮尚有殺蟲(chóng)作用。

注：香加皮強(qiáng)心作用很強(qiáng)，用量過(guò)多易中毒。注射于動(dòng)物，可使其血壓上升極高，約3-20分鐘即可致死。臨床運(yùn)用需注意。

有關(guān)香加皮的現(xiàn)代研究進(jìn)展

1、杠柳根皮孕烷苷的抗傷害、抗炎和抗關(guān)節(jié)炎活性

杠柳(P. sepium Bunge)是傳統(tǒng)中藥(TCM)用于治療自身免疫性疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。從杠柳根皮中分離得到的杠柳根皮苷(Periploca sepium periplosides, PePs)為心臟無(wú)糖苷孕烷糖苷組分，有望對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎具有治療作用。目前的研究旨在評(píng)估PePs的抗傷害、抗炎和抗關(guān)節(jié)炎活性。采用小鼠扭體實(shí)驗(yàn)和熱板實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PePs的抗傷害活性。采用2,4 -二硝基-1-氟苯(DNFB)誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹模型和角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足腫脹模型測(cè)定PePs的抗炎活性。通過(guò)評(píng)價(jià)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(AIA)和小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)炎病理，研究PePs的抗關(guān)節(jié)炎活性。進(jìn)一步應(yīng)用植物血凝素M (PHA-M)誘導(dǎo)的人外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)評(píng)價(jià)PePs對(duì)IFN-γ和IL-17產(chǎn)生的抑制活性。結(jié)果PePs處理顯著降低了乙酸誘導(dǎo)的內(nèi)臟痛覺(jué)反應(yīng)，提高了熱板痛閾。此外，口服PePs可通過(guò)DNFB誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹和角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹表現(xiàn)出抗炎活性。此外，口服PePs可改善嚙齒動(dòng)物關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹和減弱骨侵蝕，其治療效果部分歸因于抑制促炎細(xì)胞因子如IFN-γ和IL-17。此外，PePs以濃度依賴(lài)性的方式抑制PHA -M誘導(dǎo)的人PBMCs的增殖以及IFN-γ和IL-17的分泌。綜上所述，我們的研究結(jié)果證明了杠柳根皮用于炎癥和疼痛相關(guān)疾病的傳統(tǒng)治療是合理的。

2、五種來(lái)自于香加皮的具有抗菌活性的新多酚衍生物

從杠柳(perploca sepiumols)根皮中分離得到5個(gè)新的多酚類(lèi)化合物sepiumols A-E(1-5)。通過(guò)核磁共振光譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)的解釋?zhuān)U明了它們的結(jié)構(gòu)?；衔?、3和5表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性，其中3對(duì)赤霉素和長(zhǎng)鏈赤霉素的MIC值分別為1.56和3.13?μg/mL(酮康唑:0.78?μg/mL)。此外，化合物1、3和5對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌也表現(xiàn)出明顯的抗菌活性，其MIC值為12.50 ~ 25?μg/mL(環(huán)丙沙星:0.78?μg/mL)。

3、基于植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的潛在中藥質(zhì)量標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)——以香加皮為例

質(zhì)量控制對(duì)藥物臨床應(yīng)用具有重要意義，以確保有效性和安全性。由于化學(xué)成分的復(fù)雜性、不同產(chǎn)區(qū)和收獲季節(jié)的差異，以及無(wú)意中混入非藥用部分，現(xiàn)行中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)估整體化學(xué)一致性方面仍面臨挑戰(zhàn)。

我們旨在通過(guò)整合植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來(lái)開(kāi)發(fā)一種新的策略來(lái)發(fā)現(xiàn)中藥的潛在質(zhì)量標(biāo)記（Q-marker），以香加皮Periplocae Cortex（GP，Periploca sepium Bge.的干燥根皮）為例。

首先，通過(guò) UPLC/Q-TOF MS 對(duì) 89 批樣品進(jìn)行植物代謝組學(xué)分析，以發(fā)現(xiàn)區(qū)分藥用部分 (GP) 和非藥用部分 (Periploca sepium Bge. (JP) 的干燥莖皮) 的化學(xué)標(biāo)記， Periplocae Cortex的收獲季節(jié)和產(chǎn)區(qū)。其次，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索化學(xué)成分、靶點(diǎn)和疾病之間的初步聯(lián)系。最后，結(jié)合植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析篩選出潛在的Q-marker，并利用UPLC-TQ-MS建立了Q-marker的定量方法。

研究了 GP 和 JP 的化學(xué)分析。 15 個(gè)顯著特征被指定為核心化學(xué)標(biāo)記，以區(qū)分 GP 和 JP。此外，4-甲氧基苯甲醛-2-O-β-d-吡喃木糖基-(1→6)-β-d-吡喃葡萄糖苷的含量可用于鑒定春秋或夏季收獲的周緣皮。同時(shí)基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出15個(gè)靶向類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成分。考慮到吸收的成分，選擇了23種成分作為潛在的Q-marker。開(kāi)發(fā)了一種同時(shí)定量的方法（連同11個(gè)半定量分析），并應(yīng)用于市場(chǎng)上20批商品化的黃柏的分析。成功開(kāi)發(fā)了 PLS-DA 模型來(lái)區(qū)分 GP 和 JP 樣品。此外，人工混合的 GP 樣品中含有不少于 10% 的摻雜物（JP）也可以被正確識(shí)別。

我們的研究結(jié)果表明，有 9 種成分可以被認(rèn)為是香加皮Periplocae Cortex的 Q-marker。本研究還表明，植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以作為發(fā)現(xiàn)中藥Q-marker的有效途徑，以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同產(chǎn)地、收獲季節(jié)甚至商業(yè)生藥樣品的整體化學(xué)一致性評(píng)價(jià)，以及區(qū)分與少量非藥用部分混合的判定。

4、利用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法對(duì)大鼠中香加皮化學(xué)成分及其代謝物進(jìn)行表征

Periplocae Cortex，在中國(guó)被稱(chēng)為香加皮，已被廣泛用于治療自身免疫性疾病，尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。然而，PeriplocaeCortex的體內(nèi)物質(zhì)仍然未知。在這項(xiàng)研究中，超高效液相色譜與四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用用于分析 Periplocae Cortex 的化學(xué)成分和相關(guān)代謝物。 Periplocae Cortex 中共鑒定或初步鑒定了 98 種成分：42 種 C21 甾體苷、10 種強(qiáng)心苷、23 種有機(jī)酸、4 種醛、7 種三萜類(lèi)和 12 種其他類(lèi)型。其中，通過(guò)與參考標(biāo)準(zhǔn)的比較，明確識(shí)別出 18 個(gè)成分。此外，在大鼠口服 Periplocae Cortex 后的生物樣品（血漿、尿液、膽汁和糞便）中篩選和表征了 176 種相關(guān)的異生素（34 種原型和 142 種代謝物）。此外，首次提出了 C21 甾體糖苷 periplocoside S-4a 的代謝命運(yùn)?？傊?，II期反應(yīng)（甲基化、葡糖醛酸化和硫酸化）、I期反應(yīng)（水解反應(yīng)、氧化和還原）及其組合是Periplocae Cortex在大鼠體內(nèi)的主要代謝反應(yīng)。這是第一份揭示香加皮的體內(nèi)物質(zhì)和代謝特征的報(bào)告。本研究還為香加皮進(jìn)一步的藥效學(xué)研究及其質(zhì)量控制研究提供了有意義的信息。

5、基于化學(xué)標(biāo)志物定性定量測(cè)定結(jié)合化學(xué)模式識(shí)別的香加皮質(zhì)量與地理來(lái)源的相關(guān)性

由于其復(fù)雜的化學(xué)特征，對(duì)香加皮 Cortex Periplocae 的質(zhì)量評(píng)估仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。本研究旨在通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜 (LC-MS/MS) 和氣相色譜-質(zhì)譜 (GC-MS) 測(cè)定研究 Cortex Periplocae 的化學(xué)成分，包括其非揮發(fā)性和揮發(fā)性成分。既定策略表明，通過(guò)超高效液相色譜法結(jié)合四極桿串聯(lián)飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MS/MS）鑒定27種化學(xué)標(biāo)志物，確定不同產(chǎn)地的香加皮，包括強(qiáng)心苷、有機(jī)酸、醛和寡糖四大類(lèi)。這些組在投影（VIP）中的變量重要性大于1。同時(shí)，將樣本分為四類(lèi)，并結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析。此外，為進(jìn)一步了解不同產(chǎn)地樣品的含量差異，采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS/MS）對(duì)14個(gè)不同產(chǎn)地的香加皮9個(gè)化學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明，香加皮的主要有效成分因產(chǎn)地而異。此外，在GC-MS分析中，樣本被分為三組進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析；此外，還鑒定出22個(gè)VIP大于1的差異成分，主要是揮發(fā)油和脂肪酸。最后得到了七種主要揮發(fā)性成分的相對(duì)含量，這些成分隨產(chǎn)地的不同而有很大差異。結(jié)果表明，LC-MS/MS和GC-MS檢測(cè)結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)其質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了全面有效的手段。

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