香海拾貝(2)—千禧年以來20年的流行趨勢

什么是流行的，什么不是：過去20年中香氣分子化學(xué)的趨勢

Nicolas Armanino, Julie Charpentier, Felix Flachsmann, Andreas Goeke, Marc Liniger, and Philip Kraft

Givaudan Schweiz AG, Fragrances S&T, Ingredients Research, Kemptpark 50, 8310 Kemptthal, Switzerland.

3.果香型香氣分子

3.1頭香特征：新鮮和果味

對持久香氣的需求從未停止過，這對果香香氣領(lǐng)域提出了特別的挑戰(zhàn)。天然水果香氣原料，如短鏈羧酸、酯類和硫醇，具有揮發(fā)性和高度水溶性。因此，它們只能在香精的頭香中被感知，并且不會對洗去型用品，如洗發(fā)水或衣物洗滌劑，在用完干燥后的香氣作出貢獻(xiàn)。近年來，可以通過多種策略的組合來克服這些局限性，例如引用非常強(qiáng)大的新型果味香氣分子、新型香味封裝技術(shù)[13]，以及釋放前體的果香（參見第6.4節(jié)）。

圖2. 重要的環(huán)烷基羧酸乙酯。

直到最近，人們才認(rèn)識到已知產(chǎn)品Esterly（1）[14]和Tropicalia（2）[15]在創(chuàng)造香精和香料方面的價(jià)值。這些簡單的化合物具有非常強(qiáng)烈的成熟水果香氣，其閾值比線性化合物低60-100倍?？缮锝到獾奶烊换衔顴sterly（1）作為微量成分存在于某些食品中，如橄欖油。[16]它增強(qiáng)了其他帶有果香的酯類化合物的影響，并導(dǎo)致整體有著非常強(qiáng)烈和天然果香的特征，甚至可以在干洗衣物上感受到。

環(huán)己烷1,4-二酯果酸酯（3）具有類似但較弱的氣味，其中1,4-順式異構(gòu)體占主導(dǎo)地位。[17]果酸鹽（3）在“Oxygene Homme”（Lanvin，2001）中出現(xiàn)。環(huán)戊二烯和丙烯酸乙酯的Diels–Alder產(chǎn)物被稱為 Tropicalia（2）。內(nèi)同分異構(gòu)體呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的果香、甜香和青香，其中25%外同分異構(gòu)體的存在增加了汁水感和蜜露的味道。[15]環(huán)戊烯基乙酸乙酯（Sultanene，4）[18]結(jié)合環(huán)己基羧酸鹽化合物中帶有線性γ-不飽和酯的梨香（參見第4節(jié)）。

3.2黑醋栗：非粘性的溫和

自上一次綜述[1]以來，對備受推崇的黑醋栗香氣方向的研究一直激勵(lì)著化學(xué)家，黑醋栗的香氣可分為含硫方向和非含硫兩個(gè)方向。各種生物遺傳來源的含硫揮發(fā)物是大多數(shù)成熟水果的重要香氣成分。由于其揮發(fā)性、低濃度和有限的穩(wěn)定性，樣品制備和分析需要特殊技能，以便能夠檢測此類化合物。因此，通過仔細(xì)的真空頂空提取黑醋栗漿果（Ribesnigrum L.），5可以被鑒定為具有最高香氣活性的成分之一（圖3）。[19]

圖3. 黑醋栗含硫和非含硫的香氣分子化合物。

Sarrioxane（6）[20]可以被視為5的環(huán)狀同系物，就像Oxane（8）是番石榴（7）的環(huán)狀類似物一樣。與游離硫醇相比，惡唑烷更弱，含硫量更少，它們還表現(xiàn)出額外的草本、綠色或薄荷味。對于7和8，具有理想果香的嗅覺對映體是那些在含硫的碳原子上具有(R)-構(gòu)型的對映異構(gòu)體。[21,22]Sauvignone100（9）是天然西番蓮和葡萄柚香氣化合物4-巰基-4-甲基-2-戊酮（4-MMP，150）的同系物。與氧和硫官能團(tuán)之間通常的1,3-間位關(guān)系不同，Tropicol（10）[23]含有2-巰基，在非常高稀釋度的食用香料和日用香料中很有用。為了將黑醋栗的氣味重組為功能性香水，研究集中在無硫成分上，因?yàn)樗鼈兏€(wěn)定，更容易當(dāng)作藥劑。在一系列被取代的芳香酰胺，一種在香氣分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)中很少見到的官能團(tuán)中，Paradisamide（11）[24]因其非常豐富且美觀的熱帶水果和黑醋栗香味而脫穎而出。離子衍生的天然黑醋栗香氣分子茶螺烷（17，方案1）作為新黑醋栗香氣分子的模板。經(jīng)過改造的茶螺烷的次生結(jié)構(gòu)（17）最終發(fā)現(xiàn)了 Cassyrane（15），[25]這是“泡沫之水3”的重要組成部分（Erik Kormann，2013年）。Cassyrane的合成包括向叔丁基丙基酮（12）中添加2-羥基-3-丁烯雙陰離子，然后在弱酸催化下對中間體14進(jìn)行Lindlar氫化，并將環(huán)閉合至15。[26]完全氫化的類似物16的強(qiáng)度是原來的四倍（31ng/L空氣）。

方案1.Cassyrane（15）和2HCassyrane（16）的合成。與天然產(chǎn)物茶螺烷（17，藍(lán)色的）相比，顯示出最強(qiáng)的Cassyrane立體異構(gòu)體（2S，5R）-15。

15和16的全部八種純立體異構(gòu)體的合成已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。[27]由于它們是具有高揮發(fā)性的液體頭香化合物，其構(gòu)象無法通過X射線晶體學(xué)確定。然而，在香氣分子化學(xué)中，氣相結(jié)構(gòu)首次可以通過分子束傅里葉變換微波（MB-FTMW）光譜測定，在MP2/6-311++G（d，p）水平上計(jì)算的旋轉(zhuǎn)常數(shù)與實(shí)驗(yàn)值相對應(yīng)，偏差小于1.5%。這些結(jié)構(gòu)可以與它們的嗅覺特性相關(guān)聯(lián)。[27,28]（2S，5R）-15構(gòu)型對嗅覺特性影響力最高。

選擇了一種原子經(jīng)濟(jì)的[6]相關(guān)螺環(huán)化合物方法，在水溶液中進(jìn)行有機(jī)催化一鍋法合成新鮮、果香香氣、被壟斷的香氣分子Ebelia（21）（方案2）。在多組分多米諾序列中，二氫吡喃18首先水解，然后甲基化為中間羥基醛19，其在原位與甲基戊二烯進(jìn)行Diels–Alder反應(yīng)，然后在第二步與甲醇縮醛化。[29]

方案2. Ebelia（21）的多組分多米諾反應(yīng)

4.青香型香氣分子

4.1人參和綠梨

在自然界中，葉子和水果的青香香氣主要由所謂的“葉醇”（3Z）己烯-1-醇（163）及其相應(yīng)的醛（154）發(fā)出，這兩種物質(zhì)都是從亞麻酸中生物衍生出來的。[30]因此，許多青香香韻的香氣分子展現(xiàn)出相關(guān)的結(jié)構(gòu)，同時(shí)連接到其他嗅覺方向。在現(xiàn)代香水創(chuàng)作中，青香香韻為有著甜美果香的香氣分子結(jié)構(gòu)提供了令人耳目一新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。青香和果香的連接上由許多不飽和酯類化合物（方案3），尤其是Guavanate （22）、Cyclogreen（23）、Montaverdi（24）和Anapear（25）組成，后者在《男性癡迷之夜》（Calvin Klein，2005）中被提到，為這種東方香調(diào)的香水提供了梨的清新感。在香水和香料中最具特色的一種梨成分可能就是梨酯（30）了，其具有一種很容易辨認(rèn)的Williams梨香味。這種天然存在的成分可以通過乙炔化物加成己醛（26）來安靜地制備[31]，將27與原乙酸三乙酯進(jìn)行約翰遜-克萊森重排，生成丙二烯28。然后，在氧化鋁存在下加熱，將其選擇性異構(gòu)化為梨酯中的（2E，4Z）-二烯。據(jù)信，這種異構(gòu)化是通過三油酸酯29從烯的最小阻礙面質(zhì)子化進(jìn)行的，從而形成關(guān)鍵的（Z）-烯烴。[32]在流行的梨香香氣中，Quinceester（31）也很突出。[33]額外的（Z）-烯烴帶來了令人明亮的青香，為經(jīng)典的梨香香氣帶來清新。Quinceester在來自利基品牌術(shù)語“para_íso”（2018）中起作用，該術(shù)語專門強(qiáng)調(diào)合成成分。

方案3. 具有典型果香-青香香氣的不飽和酯與梨酯（30）的合成。

水果和花朵的青香方面也可以通過紫羅蘭葉的香氣分子實(shí)現(xiàn)（圖4）。其中值得注意的是Undecavertol（（E）-4-甲基癸醇-3-烯-5-醇，32）和相應(yīng)的酮Veridian（33），其可通過醇在非均相催化劑的作用下通過分子氧氧化獲得。[34]Veridian在“迷戀的花叢”（Vera Wang，2011）中扮演了重要角色，將番石榴和蓮花的青香聯(lián)系起來。紫羅蘭葉香氣分子其他的重要部分還有是庚酸丙酸甲酯（35）及其同系物辛炔羧酸甲酯（36），兩者在商業(yè)上都以錯(cuò)誤的化學(xué)名稱“碳酸鹽”出售。前者在標(biāo)志性的“華氏溫度”（迪奧，1988年）中明顯過量。這些材料現(xiàn)在受到使用限制，這導(dǎo)致了替代成分的開發(fā)，如Violettyne（37）[35]和缺乏活性Michael 受體的Oxadiene（38）。最后，柑橘和青香的清新氣息結(jié)合在Verbetryle（34）中，[36]在“Spigo 1920 ”和“Verde di Mare”（Bois 1920，2014）的香水中呈現(xiàn)出其特色。

圖4. 青香紫羅蘭葉香氣分子和芳香雜環(huán)化合物

從水果的清新到植物根部更深處、看清線性為主的植物內(nèi)涵，通常不飽和結(jié)構(gòu)被緊湊的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)所取代。通過簡單的化學(xué)反應(yīng)可以獲得的重要例子有Capsydine（39）、[37]Vethymine（40）和Bigaryl（41），[38]它們具有獨(dú)特的青香、人參香氣。

4.2從綠茶到Shiso的葉子和針葉

青香香韻給人一種清新和干凈的印象，因此這一領(lǐng)域新的香氣分子備受追捧。Violiff（42），[39]一種青香、花香的紫羅蘭葉狀基準(zhǔn)激發(fā)的新材料，比如Tanaisone（43），它具有草本的辛辣氣味，以及Florymoss（44），它提供了一種獨(dú)特的苔蘚氣味（圖5）。[40]這些化合物是通過環(huán)辛烯的Kondakov?；磻?yīng)生成的，具有選擇性雙鍵位移。在45%的空氣中引入乙酯功能，可顯著降低1–4 ng/L空氣的氣味閾值。[41]3-甲基壬-2,4-二酮（46）的強(qiáng)大綠茶特性在香料中使用了一段時(shí)間，最初被注冊用于香水[42]，命名為“竹酮”，后來被命名為“茶酮”。3-羥基衍生物47和一些主要由光氧化產(chǎn)生的甲基壬二酮的Baeyer–Villiger產(chǎn)物可被視為二乙酰（2,3-丁二酮）的前體，二乙酰是產(chǎn)生黃油香氣的重要原料。[43]這種化合物也與陳釀的老酒有關(guān)，[44]和47的商用標(biāo)簽為內(nèi)酰胺二酮（47）。[45]甲基壬二酮（46）的奶油感、黃油香氣很可能也是由微量的雙乙酰引起的。雙乙酰前體化合物，例如二聚體5-乙酰二氫-2-羥基-2,5-二甲基-3（2H）-呋喃酮（48）[46]可以安全地傳遞雙乙酰，這是香水中的一種限制性成分[47]。1,3-二酮49（R1，R2=甲基；R3=烷基，甲氧基，羥基）也被描述為具有獨(dú)特的黃油、奶油香氣，但也有花香和果香，可用于香水。[48]

圖5. 葉青香氣領(lǐng)域的新香氣分子，轉(zhuǎn)變?yōu)槟逃?、黃油香氣和饕餮香韻。

紫蘇醛是紫蘇葉、Perilla frutescens（L.）Britton的主要香氣分子，具有特有的辛辣-葉青香氣。盡管RIFM認(rèn)為這種材料用于香料應(yīng)用是安全的，但歐洲食品安全局（EFSA）對食品用途表示擔(dān)憂。[49]或者，創(chuàng)造了由兩種組成異構(gòu)體組成的Shisolia（53），并通過一鍋有機(jī)催化多米諾甲基化Diels–Alder反應(yīng)通過短壽命的甲酰丁二烯中間體51生產(chǎn)（方案4）。[50]它有強(qiáng)烈的紫蘇葉氣味，在口腔護(hù)理應(yīng)用中表現(xiàn)良好[51]，并為“你或像你這樣的人”（état·Libre d’Orange，2017）或“Dylan Blue pour femme”（范思哲，2017）等香水帶來獨(dú)特的香氣。

方案4. 通過多米諾甲基化Diels–Alder反應(yīng)合成Shisolia（53）。

圖6匯集了其他幾種葉青香氣的化合物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。在Figolide（54）中，[52]5位的丙基單元將乳糖氣味（通常歸因于6-取代吡喃-2-酮）改性為青香、似無花果葉的香氣。Freshone（55）[53]是一種由乳酸和薄荷酮組成的新鮮薄荷縮酮，而氫化苯并呋喃衍生物Floriane（56）[54]具有更明顯的松樟香氣。最近，人們聲稱有很多一系列的蒔蘿醚和薄荷內(nèi)酯類似物，尤其是57，具有真實(shí)的、青香、桃色子樣香氣特征。[55]對于某些結(jié)構(gòu)相關(guān)材料，參見下文（第7.2節(jié)）。

圖6. 含有青香、黑色水果的香氣、薄荷和乳糖香氣的新合成材料。

5.海洋型分子

5.190年代的微風(fēng)：Calone&Co

在之前的綜述中討論了海洋型香氣分子的開始[1]，Calone 1951（58）確實(shí)成為了20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初的一個(gè)縮影——在“雨果元素”（Hugo Boss，2009年）或“fluo_ral”（Nomenclature，2019年）中著重強(qiáng)調(diào)。甚至還有一種家用香水“Calone 17”（Le Labo，2015），58因此被許多人認(rèn)為是功能性和合成的。海洋型香氣分子通過一些替代的二氫苯并[1,4]二氧蒎-3（4H）-酮（如Aldolone（59）和Cascolone（60））得以復(fù)興，分別用n-和異丙基取代了Calone 1951（58）的甲基。例如，Cascelone（60）被用于“‘L’Eau D’Issey Lotus”（三宅一生，2014年），與Aldolone（59）一起用于“Flower L'EauOriginelle”（Kenzo，2015年）。和59和60一樣，Transluzone（61）比58聞上去更有醛香，但也有青香、胡桃木般的香氣。這些苯并二氧蒎酮在“Replica Beach Walk”中進(jìn)行了探索（Maison Martin Margiela，2012）。

圖7. 1951年與Calone（58）有關(guān)的海洋香型香氣分子59-66。計(jì)算出的閾值（calcd.）參考原件（orig.）和修訂版（rev.）的嗅覺載體模型，如圖9所示。

由于預(yù)計(jì)強(qiáng)度將隨著側(cè)鏈長度的增加而降低，因此原始專利中的取代基以C4的最大值結(jié)束。[56]然而，分子模擬表明，一種遙遠(yuǎn)的疏水性，可以用62的異戊基取代基來解決，從而產(chǎn)生0.014 ng/L空氣的極低氣味閾值。[57]Azurone（62）首次在碘協(xié)議中的“Sécrétions Magnifique”（état Libre d’Orange,2006）以0.025%的價(jià)格亮相，并在“可愛的日子”（Ramon Monegal，2010年）中占據(jù)顯著位置。有趣的是，一些海洋型香氣分子具有意想不到的甜辛香和香草特性，這些是醛63的主要特征（圖7），[58]顯示出與香蘭素的一些明顯的結(jié)構(gòu)相似性（165，圖16）?；衔?3可能由乙烯基化合物64-66的緩慢氧化裂解形成（參見第6.4節(jié)前體），表明這些乙烯基化合物缺乏穩(wěn)定性。另一方面，共軛雙鍵將氣味閾值從59顯著降低到64，降低了一個(gè)數(shù)量級。雙鍵的共軛可能會使芳環(huán)平面上的分子變平，在0.0001 ng/L空氣下，戊二烯基衍生物65保持著海洋型香氣分子中最低閾值的記錄，緊隨其后的是更令人愉悅的異己烯基衍生物66。[59]為了解釋這種影響，對圖9中的嗅覺團(tuán)模型進(jìn)行了修正，從而在測量和計(jì)算的閾值數(shù)據(jù)之間產(chǎn)生了令人印象深刻的相關(guān)性（圖7）。

圖8. 二氫苯并[1,4]二氧蒎-3（4H）-酮在6號位的不同取代基形成的香氣分子67-70，香氣在水感-海洋香型和鈴蘭花香-醛香之間過渡。

進(jìn)一步系統(tǒng)地研究了這些苯并二氧蒎酮的不同取代方式對嗅覺特性的影響。[60]間位取代的Conoline（67）與58相比香氣相對較弱，但他們在一些6-取代衍生物中發(fā)現(xiàn)，如香氣分子68具有更多花香、山谷百合（鈴蘭）的特征香氣。這些可以通過戰(zhàn)略性地放置環(huán)丙基環(huán)來增強(qiáng)，以此發(fā)現(xiàn)鈴蘭花香氣分子69和70。[61]

5.2海洋香型嗅覺載體的修訂版

盡管存在這些鈴蘭香韻，但海洋型香氣分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)非常相似，因此理論上很適合結(jié)構(gòu)與氣味關(guān)聯(lián)。Azurone（62）是通過系統(tǒng)地探索空間構(gòu)像而發(fā)現(xiàn)的，這導(dǎo)致了海洋香型嗅覺載體模型在距離芳香結(jié)合位點(diǎn)6.3?的地方出現(xiàn)了意想不到的疏水性脂肪族。[57]雖然該模型的相關(guān)系數(shù)為0.59，但它不能很好地預(yù)測共軛體系64–66（圖7）。因此對其進(jìn)行了修訂，以解釋兩個(gè)閾值較低的化合物65和66（圖9）。修正后的模型的相關(guān)系數(shù)為0.85，并解釋道苯乙烯體系64–66的閾值較低是因?yàn)楸揭蚁w系與平面結(jié)構(gòu)結(jié)合更好。脂肪族疏水分子現(xiàn)在位于離芳香結(jié)合位點(diǎn)7.23?的位置，香氣分子被氫鍵受體鎖定（圖9中綠色部分），它們的數(shù)量從三個(gè)減少到兩個(gè)。六個(gè)排除體積取代了原始模型中的三個(gè)。這說明了嗅覺載體模型是如何隨著對結(jié)構(gòu)參數(shù)的深入了解而發(fā)展和改進(jìn)的。

圖9. 原始和修訂的鈴蘭嗅覺模型與Azurone（62，黑色）、78（見上圖，銀色）和“Neoazurone”（66，金色）的比較。[59]陰影特征來自原始海洋香型香氣分子模型，而修訂后的特征用純色描繪。

Gaudin等人[60]曾推測，七元環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)是偽船型結(jié)構(gòu)，這對海洋香氣具有決定性作用。我們對最強(qiáng)烈的化合物65的修正嗅覺團(tuán)模型（圖9）提出了一個(gè)偽半椅構(gòu)象，盡管65的偽船型結(jié)構(gòu)和偽椅型結(jié)構(gòu)之間的能量屏障僅為1.8 kcal/mol。然而，Gaudin等人[60]提出海洋香氣分子進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)要求與修訂后的海洋嗅覺模型非常一致：兩個(gè)含氧官能團(tuán)和一個(gè)芳香環(huán)，該環(huán)上僅有一個(gè)的脂肪族C3–C6的取代基，以及羰基的α位置沒有取代基。

5.3其他海洋香型香氣分子

一種完全不同的結(jié)構(gòu)是Symmarine（71，方案5）[62]，它是一種對癸基吡啶，具有明顯的海洋、牡蠣和藻類氣味。2010年，苯并二氧唑衍生物Aquozone（72）[63]被開發(fā)出來，具有強(qiáng)烈的海洋、果香和青香。

2018年發(fā)現(xiàn)了一系列海洋香型茚滿醛。[64]具有仲丁基（73）和異戊基側(cè)鏈（78）的兩種衍生物產(chǎn)生了特別的興趣（方案5）。醛73在Floraloozone（74）的方向上賦予組合物一種令人愉悅的清新、花香和水感，而醛78則更透明、擴(kuò)散力較好、有西瓜樣香氣，讓人想起Azurone（62）和Calypsone（82）。化合物78不僅具有Azurone的側(cè)鏈（62，參見圖7），而且它還具有0.018 ng/L空氣的類似氣味閾值。73中的一條短側(cè)的碳鏈導(dǎo)致0.14納克/升空氣的氣味閾值比78高10倍。雖然這些茚滿醛不屬于修訂后的嗅覺團(tuán)模型（圖9）訓(xùn)練樣本，但對78的預(yù)測是由測得0.018ng/L空氣的條件下計(jì)算得到0.064ng/L空氣，即使它僅與一個(gè)氫鍵受體結(jié)合。如方案5所示，茚滿基醛78由茚滿基酯75經(jīng)與3-甲基丁酰氯的Friedel–Crafts酰化反應(yīng)分四步制備，然后進(jìn)行芐基氫化，還原酯功能，并用氯鉻酸吡啶（PCC）再氧化成醛。[64]

方案5. 各種海洋型香氣分子的概述和合成：Symmarine（71）、Aqueozone（72）和兩種茚滿醛73和78。

方案6. Calypsone（82）的工業(yè)合成。

與歷史上主要基于苯并二氧塞平骨架（圖7）和上述芳香化合物的海洋香氣不同，2005年Calypsone（82）的引入，[65]一種具有花香、海洋、醛香性質(zhì)的線性甲氧基醛，改變了海洋型香氣分子的化學(xué)成分。如方案6所示，其合成始于甲基辛烯酮（79），在酸性條件下加入甲醇。然后通過兩步程序完成正式的C1同源。甲氧基酮80與氯乙酸甲酯的Darzens縮合提供了中間環(huán)氧酯81。在第二步中，酯基先水解，然后脫羧，環(huán)氧化物隨之重排，最終生成Calpysone（82）的醛基官能團(tuán)。例如，它曾被用在“HermannàMes Càtés Me Paraissa?t Une Ombre”（état Libre d’Orange, 2015）和最近的Azzaro pour Homme WildMint’ (Azzaro，2019）。

翻譯：蔡尉彤

校對：Tao Feng